Comenzó su carrera pública con el modesto título de sustituto de la cátedra de prima de Teología de la Universidad de San Marcos y se recibió de abogado en la Audiencia de Lima el 16 de octubre de 1807. Nombrado enseguida asesor del Tribunal del Consulado (5 de febrero de 1807), Asesor del Tribunal de Minería (22 de abril de 1807) y abogado defensor de pobres en causas criminales, desempeñando todos estos oficios con gran celo.
En atención a sus méritos, el monarca español le condecoró con la Orden de San Juan el 20 de julio de 1807.
Sacerdocio
En este mismo año de 1807 abrazó Goyeneche el estado sacerdotal y regresó a Arequipa. El Obispo electo de Santa Cruz de la Sierra, Francisco Javier de Aldazábal, le nombró Examinador Sinodal de aquel obispado y su consultor de Cámara (11 de mayo de 1808).Sirvió sucesivamente los cargos de cura interino de la doctrina de Calca (Cuzco), Protonotario apostólico, gobernador eclesiástico del obispado de Arequipa y, desde el 17 de septiembre de 1811, cura de la Parroquia de Santa Marta de la misma ciudad, beneficio que obtuvo después en propiedad. Fue nombrado también examinador sinodal del obispado y canónigo del Cabildo diocesano (1813). Emigró a Lima cuando Arequipa fue ocupada por las fuerzas revolucionarias de Mateo Pumacahua. En 1816 fue nombrado Inquisidor Apostólico honorario del Santo Oficio de Lima, que le confirió el Obispo de Almería.
En este mismo año, por muerte del obispo de Arequipa Luis Gonzaga de la Encina, Goyeneche fue elegido juez particular para la recaudación de lo adeudado por el prelado difunto y vicario capitular, en calidad de suplente del arcediano.
Obispo de Arequipa
El 14 de abril de 1817 el Papa Pío VII le preconizó como Obispo de Arequipa, siendo consagrado en Lima el 2 de agosto de 1818 por el Arzobispo Bartolomé María de las Heras. Oficialmente tomó posesión de su sede el 10 de noviembre de 1819.Debido al alejamiento de los prelados frente al avance o el triunfo de la causa patriota, fue durante algunos años (1826-1835) el único obispo existente en territorio peruano; y con tal carácter dirigió sus preces al papa León XII (1828) para que fuesen reanudadas las relaciones de la Santa Sede con el gobierno del Perú, en atención a la necesidad de sacerdotes y la dificultad de acudir a su consagración en las provincias apartadas.
Los Pontífices León XII y Gregorio XVI le nombraron, el primero Prelado Doméstico y Asistente al Sacro Solio Pontificio y el segundo Visitador de los Regulares de toda la América meridional (1832).
El Rey Fernando VII le condecoró con la Gran Cruz de la Orden de Isabel la Católica.
Acreditado como Ministro plenipotenciario, representó al Estado Sud Peruano en la conferencia de Tacna (1837), que sentó las bases de la Confederación Perú-boliviana. Durante la gestión arzobispal de Francisco Xavier de Luna Pizarro, promovió la condenación de los escritos regalistas publicados por Francisco de Paula González Vigil.
Arzobispo de Lima y Primado del Perú
Al quedar vacante la sede arquidiocesana limeña por muerte de monseñor José Manuel Pasquel, el gran mariscal Ramón Castilla le propuso para Arzobispo de Lima y Pío IX le preconizó el 26 de septiembre de 1859. El 19 de noviembre recibió el Palio de manos del Obispo de Trujillo.De los importantes trabajos que realizó como prelado merece especial recuerdo el de la completa organización del Seminario, conforme a lo fijado por los Padres del Concilio de Trento.
En su testamento legó una importante cantidad de dinero para la construcción de un Hospital en la ciudad de Arequipa. Sin embargo, el Gobierno se incautó de él para sufragar la guerra con Chile. Sin embargo, la gran obra del Hospital que el Arzobispo Goyeneche quería dejar como su legado al pueblo de Arequipa pudo al fin construirse gracias a los sobrinos del Arzobispo: el Conde de Guaqui, la Duquesa de Goyeneche, los Duques de Gamio y Don José Sebastián de Goyeneche y Gamio, que construyeron a sus expensas el suntuoso Hospital que aún permanece actualmente en la Avenida Goyeneche de esta ciudad, justo enfrente del monumento que el pueblo de Arequipa decidió elevar por suscripción pública a su Obispo y a la familia Goyeneche.
Falleció en Lima el 19 de febrero de 1872 y sus restos mortales fueron enterrados en la Catedral de Lima.
Cardenalato
Con fecha 12 de enero de 1861 el Gobierno de la República, a través del Ministro de Relaciones Exteriores y por conducto del Encargado de Negocios en Roma, hizo llegar al Papa Pío IX la solicitud de que concediera al Arzobispo Goyeneche la dignidad del Capelo Cardenalicio:El Gobierno vería con satisfacción que Su Santidad concediese el Capelo al Muy Rdo. Arzobispo del Perú, Yltmo. Señor Dr. José Sebastián de Goyeneche porque sus notorias virtudes y sus servicios a la Yglesia y su antigüedad en el Episcopado lo hacen justamente acreedor a esta merecida distinción, y porque es indudable que este nombramiento sería de provechosos resultados para las relaciones del Papa con los Estados de Sud-América
El 7 de diciembre de 1861 el Encargado de Negocios del Perú comunicó al Gobierno que Mons. Franchi y el Cardenal Antonelli habían mantenido varias reuniones con el Papa quien les había comunicado su deseo de acceder a esta súplica "por los distinguidos servicios prestados a la Iglesia por el Arzobispo Goyeneche, la adhesión del Perú a la Santa Sede y el deseo de los peruanos expresado a través de su Gobierno"
Sin embargo la Santa Sede entendió que estando aún tan reciente la independencia de la República y la inexistencia de relaciones diplomáticas ni tratado de paz con España, esta concesión podría ser mal recibida por el Gobierno español, por lo que el asunto quedó paralizado.
No fue hasta 1935 en que la Santa Sede concedió el Cardenalato a un Pastor de una diócesis sudamericana.
